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廈大研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抵御新冠病毒變異株的廣譜中和抗體和精確靶點(diǎn)

新冠病毒RBD的主要三類(lèi)表位區(qū)和6D6/7D6抗體識(shí)別的靶點(diǎn)(綠色區(qū))(廈大供圖)

東南網(wǎng)10月7日訊(通訊員 歐陽(yáng)桂蓮)日前,在經(jīng)歷了大量的實(shí)驗(yàn)探索后,廈門(mén)大學(xué)夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院和加州大學(xué)洛杉磯分校研究團(tuán)隊(duì)找到了抵御新冠病毒及其變異株的兩株廣譜中和抗體,揭示了它們誘導(dǎo)病毒刺突蛋白解聚和S1亞基脫落的中和作用機(jī)制,為被動(dòng)抗體治療和主動(dòng)預(yù)防新冠提供了選擇,同時(shí)有助于設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新一代的廣譜Sarbe亞屬冠狀病毒疫苗。

新型冠狀病毒肺炎由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起。迄今為止,全球報(bào)道確診的COVID-19病例已經(jīng)超過(guò)2億,死亡人數(shù)高達(dá)400多萬(wàn)。隨著病毒的不斷變異,人類(lèi)的生命健康和世界經(jīng)濟(jì)面臨巨大的威脅。

接種新冠疫苗是控制冠狀病毒流行的重要策略,疫苗能提供有效保護(hù),減輕疾病嚴(yán)重程度,但是對(duì)日益更替的病毒變異株效力下降,屢屢出現(xiàn)疫苗突破感染病例,目前緊急獲批使用(EUA)的抗體療法對(duì)變異株的治療效力也下降。因此,亟需研制具有廣譜保護(hù)效果的新一代新冠疫苗和廣譜中和抗體藥物。

所謂“廣譜”,即一種疫苗/中和抗體藥物能同時(shí)抵御多種新冠病毒變異株,無(wú)論病毒如何變異,均能發(fā)揮良好的保護(hù)或治療效果。

在該研究中,采用單獨(dú)免疫(SARS-CoV-2的S蛋白)或序貫免疫(SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV的S/RBD蛋白)策略,研究人員發(fā)現(xiàn)序貫免疫比單獨(dú)免疫策略可以產(chǎn)生更多交叉反應(yīng)抗體(10:5)。

兩種策略分別從小鼠中篩選獲得了兩株對(duì)SARS-CoV-2和SARS-CoV具有交叉中和活性的單克隆抗體7D6和6D6。兩株抗體對(duì)SARS-CoV-2和SARS-CoV的刺突蛋白(S)和受體結(jié)合功能域(RBD)蛋白均具有高親和力,且對(duì)SARS-CoV-2真病毒有良好的中和能力。

高分辨率的免疫復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)顯示,兩株抗體識(shí)別位于新冠病毒RBD非受體結(jié)合區(qū)的類(lèi)似表位,共同區(qū)域命名為7D6/6D6表位。序列分析表明該表位為Sarbecovirus亞屬高度保守表位,目前流行的變異株Alpha、Beta、Gamma、Delta、Kappa、Iota和Lambda的RBD突變位點(diǎn)均位于表位之外。通過(guò)與已發(fā)表的新冠中和抗體比較,7D6/6D6對(duì)Alpha、Beta、Gamma變異株假病毒和Beta真病毒中和能力未產(chǎn)生明顯下降,提示該抗體具有抵抗變異株的能力。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn),這兩種抗體與S蛋白上RBD結(jié)合后會(huì)與相鄰的N端結(jié)構(gòu)域(NTD)發(fā)生碰撞。生化實(shí)驗(yàn)和冷凍電鏡結(jié)果表明,7D6/6D6的結(jié)合導(dǎo)致刺突蛋白的解聚和其上S1亞基脫落,從而發(fā)揮抗病毒的中和作用。

有意思的是,夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)此前首次報(bào)道了一種由戊型肝炎病毒(HEV)中和抗體8C11介導(dǎo)的物理碰撞直接裂解病毒的新型病毒中和機(jī)制(PNAS, 2019),與7D6/6D6及新冠病毒交叉抗體CR3022的機(jī)制類(lèi)似,這類(lèi)抗體都對(duì)應(yīng)了一種結(jié)構(gòu)隱匿的保守中和表位。該研究還分析了目前緊急使用的雞尾酒抗體藥物的表位,7D6/6D6表位有望進(jìn)一步擴(kuò)充抗體的覆蓋范圍,同時(shí),7D6/6D6表位可作為新一代廣譜Sarbecovirus疫苗理性設(shè)計(jì)的良好靶點(diǎn)。

近日,該研究成果以題為“Cross-neutralizing antibodies bind a SARS-CoV-2 cryptic site and resist circulating variants”的論文在線(xiàn)發(fā)表于《自然•通訊》(Nature Communications)。夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)博士后李婷婷、博士生薛文輝、高級(jí)工程師鄭清炳,深圳市第三人民醫(yī)院博士后宋碩,夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)博士生楊川錸、博士生熊華龍為該論文共同第一作者。我校夏寧邵教授、顧穎副教授、李少偉教授,深圳市第三人民醫(yī)院張政研究員和美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校周正洪教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廈門(mén)市科技計(jì)劃項(xiàng)目的支持。

相關(guān)論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-25997-3

責(zé)任編輯:李牧晨

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